De Britse vliegtuigindustrie nam een enorme vlucht aan het eind van de jaren dertig van de vorige eeuw. De vraag naar vliegtuigen voor de Royal Air Force was groter dan de bedrijven aan konden. De British Purchasing Commission (BPC) was in een kantoor neergestreken in New York en plaatste verschillende orders voor verschillende types, waaronder bij Curtiss de P-40. Curtiss kon de vraag niet aan en schakelde North American in als extra productiemaatschappij. Het hoofd van North American, 'Dutch' Kindelberger zag weinig in deze plannen en stelde aan het BPC voor om een gehele nieuwe jager te bouwen rond de Allison motor die ook in de P-40 gebruikt werd, hij beloofde betere prestaties en een snelle productie. De BPC ging schoorvoetend akkoord want ze hadden geheel geen vertrouwen in North American Aviation. Op 24 april 1940 ging een telegram naar de technische staf in Inglewood, en de volgende dag lag er al een basis berekening op tafel. Op 29 mei werd een contract getekend voor 320 NA-73 jachtvliegtuigen. Om het hun moeilijk te maken had Commissie een clausule in het contract laten opnemen dat het prototype binnen vier maanden gereed moest zijn. Dag en nacht werd er gewerkt aan het nieuwe toestel en na 102 dagen hard werken kon de eerste NA-73X naar buiten gerold.

Helaas kon pas 20 dagen later de motor geleverd worden, een Allison 1710, van 1150 pk. Op 26 oktober 1940 vloog de slanke jager haar eerste vlucht in handen van Vance Breese. Door een verkeerde schakeling in de brandstoftank-keuze moest het toestel een gedwongen landing maken tijdens de vijfde testvlucht en raakte ernstig beschadigd. Het maakte niets uit, de Britten en North American waren overtuigd van hun winnaar.

Opvallend onderdeel aan dit nieuwe toestel was de grote luchtinlaat onder romp met een verstelbare uitlaatklep die daardoor tevens een extra voorstuwing verzorgde. Ook de laminaire vleugel gaf het toestel een slanke en vooral snelle stroomlijn. De NA-73 was een vrij groot vliegtuig, dit om de grote hoeveelheid brandstof te kunnen herbergen. Ondanks de grote afmeting was het vliegtuig in staat om een snelheid van 615 km/u te halen, sneller dan alle Europese jachtvliegtuigen van dat moment, zelf sneller dan de kleinere Spitfire.

De eerste van de Britse order van de Mustang I, zoals de naam nu luide, vloog in april 1941. Het toestel was voorzien van vier kaliber .50 en vier .30 machinegeweren. Tijdens het testen bleek de Mustang bijna 50 km/u sneller dan de Spitfire Mk V te zijn op een hoogte van 15.000 voet (5 km), maar daarboven viel de snelheid snel terug vanwege het gebrek van een aanjager. De Spitfire klom ook sneller naar 20.000 voet, binnen 7 minuten, terwijl de Mustang daar 11 minuten over deed.

In 1941 was er minder druk op Fighter Command wat leidde dat de Spitfire als onderscheppingsjager werd ingezet en de Mustang een andere rol kreeg toebedeeld. Het nieuw opgerichte Army Co-operation Command maakte dankbaar gebruik van de Mustang. Een onderdeel van de ACC werd de Tactical Reconnaissance (TacR). Op 10 mei 1942 maakte Mustang I, AG418, van het 26 Squadron de eerste operationele missie in handen van Fg Off G.N. Dawson. De missie was een offensieve verkenningsvlucht naar Berck-sur-Mer. De eerste grote operatie kwam voor de Mustang I in augustus tijdens 'Operation Jubilee', de Dieppe expeditie, toen vier squadrons werden ingezet.

In oktober 1942 vlogen Mustangs van de RAF over het Duitse Dortmund-Ems kanaal om doelen te beschieten, zover was nog geen enkele geallieerde jachtvliegtuig geweest.

Contractueel was NAA verplicht twee vliegtuigen uit de eerste serie te schenken aan het Amerikaanse leger. Als XP-51 werden de toestellen afgeleverd op Wright Field. Het testen van deze 'buitenlandse' jager was dusdanig imponerend dat het leger 150 exemplaren bestelde van de P-51, de Amerikaanse versie van de Mustang I, met vier 20 mm kanonnen en 310 P-51A's met slechts vier .50 machinegeweer werden ook besteld. Tevens werden er maar liefst 500 A-36A's besteld, een duikbom versie die twee bommen kon vervoeren van 227 kg en vier .50 machinegeweren in de vleugels had en twee in de neus (die vaak verwijderd werden).

De Amerikanen behaalden met de A-36A over Sicilië en Zuid-Italië buitengewoon goede resultaten. De A-36A stond ook bekend onder de naam 'Apache' en er werd zelfs een poging ondernomen het toestel 'Invader' te noemen, maar de Britse naam 'Mustang' bleek te ingeburgerd om het te veranderen.