Met de komst van de B-25C begon de productie pas echt goed op gang te komen van de Mitchell. Omdat de fabriek van North American ook de P-51 Mustang en de AT-6 Texan (Harvard) bouwde, was de ruimte beperkt geworden in Inglewood. In Dallas werd een nieuwe fabriek gebouwd om de B-25C te produceren. In totaal liepen er 1619 B-25C’s van de band. De fabriek in Kansas City werd erbij ingeschakeld waar de B-25D geproduceerd werd (2090 stuks).

Tussen de 'C' en 'D' versie was weinig verschil, alleen kleine aanpassingen tijdens het fabricageproces. De motoren waren verbeterd door Wright R-2600-13’s op te hangen die 1700 pk leverden tegen de 1350 pk van de vorige modellen. Standaard kregen de Mitchells nu een auto-pilot, een aanvulling die voor het eerst werd gebruikt op de B-25B’s van Doolittle. Verder werd er ont-ijzing systeem aangebracht en cabine verwarming.

Aan de buitenzijde was er weinig verschil te zien ten opzichte van de B-25B. Grootste verschil was te zien in de neus waar, naast het beweegbare .50 machinegeweer, een vaste .50 werd geplaatst welke door de piloot bediend kon worden. Verder was er nu een astrodome voor de navigator boven op de romp aangebracht (vanaf het 383ste productietoestel). Onder aan de romp, aan de achterzijde, was een staartbumper gemonteerd. Als de extra bommenrekken werden gebruikt, kon er in plaats van 1500 kilo, wel 2500 kg aan bommen worden meegenomen.

Hieronder is te zien hoe de buikkoepel werkte. De door Bendix gebouwde koepel was een dichte koepel die doormiddel van een periscoop bediend werd. Vanwege het beperkte uitzicht was het weinig succesvol. In de radioruimte werden 'scan-ramen' aangebracht, maar dat gaf geen verbetering. De buikkoepel bleven gehandhaafd in de B-25C en de B-25D, maar vervielen bij de latere types.

367 B-25C’s werden aan de RAF geleverd als Mitchells II, hiervan gingen de eerste 39 naar het Nederlandse RAF 320 (Dutch) Squadron (waarvan de eerste vier stuks half maart 1943 werden geleverd). In totaal vloog het 320 Squadron met 41 Mitchells II. Ook gingen er 212 B-25D’s naar de RAF. 128 B-25C’s vonden bijna allemaal hun weg naar Rusland (8 gingen verloren tijdens de levering). Niet alleen het met Nederlanders bevolkte 320 Squadron vloog met de Mitchell II, ook het No.18 (Netherlands East Indies) Squadron dat na de val van Java op Canberra, Australie was neergestreken, ontving in de tweede helft van 1943 de eerste 18 B-25C bommenwerpers.

De B-25C stond bij de US Navy bekend als de PBJ-1C, waarvan er 50 geleverd werden. De P(atrol) B(omber) J(North American) –1(eerste patrouille bommenwerper) C(versie B-25C) kon een torpedo onder de romp vervoeren en raketten onder de vleugels. Verder was er in de neus een radar geplaatst en was er een machinegeweerpakket met twee .50 machinegeweren aan beide zijkanten van de romp aangebracht. Tevens was er een uitbouw aangebracht voor de staartschutter.

De onderste geschutskoepel verviel bij de BPJ-1D waarvoor origineel de radar in de plaats was bedacht. Maar bij de meeste BPJ-1D's ging deze voor op de neus. Deze radarradome, ook wel de 'Nose Hose' genoemd, was een opvallende karakteristiek bij deze types. Van de de PBJ-1D zouden er 152 werden geleverd.

Met de komst van de PBJ-1H en de PBJ-1J was de achterste geschutskoepel standaard verwijderd. Bij deze types, werd vanuit de fabriek de AN/APS-2 of AN/APS-3 radar op de stuurboord vleugeltip aangebracht, maar heel vaak werd op verzoek van de piloot deze toch verplaatst naar de neus. Van de PBJ-1J werden er 255 geleverd aan de USMC. Tien van deze kisten werden uitgerust met lanceerrails onder de romp voor het dragen van de 29 centimeter 'Tiny Tim' lucht-grond raketten.
In totaal zouden zeven USMC squadrons worden uitgerust met de PBJ-1.

Niet alleen werden de wapenontwikkelingen in de B-25 exclusief gehouden voor de AAF (Army Air Force) en de USMC (US Marine Corps), er was wel degelijk uitwisseling in de praktijk. Een duidelijk voorbeeld is het zijgeschut met dubbele .50 machinegeweren.

Om effectiever tegen gronddoelen te kunnen opereren werden 97 B-25C/D's aangepast door, in plaats van twee, vier vaste .50 machinegeweren in de neus aan te brengen, waarna het plexiglas simpelweg werd overgeschilderd. Ook had dit type, de zogenaamde 'Strafer', een pakket aan beide zijden van de romp waarin twee extra .50 geplaatst waren. De koepel onder romp werd verwijderd, ook omdat deze weinig effectief bleek.

De aanpassingen werden door Lt.Col. Paul 'Pappy' Gunn en Jack Fox (van North American) bedacht en door de monteurs van het 4th Air Depot in Townsville, Australië uitgevoerd. Onder de naam 'Strafer' deden deze toestellen hun werk in de Stille Oceaan tegen Japanse doelen.

Er is maar één B25-E (42-32281) gebouwd. Dit was een experimenteel toestel waarvoor een B-25C werd gebruikt. Deze, zogenaamde XB-25E werd hoofdzakelijk gebruikt voor het testen van ont-ijzing aan de vleugelranden met speciale uitlaatsystemen vanaf de motoren. Vanaf 1944 werd het toestel volop getest door de NACA (National Advisory Commitee for Aerospace) in Cleveland, Ohio. Maar toen bleek dat de Mitchell standaard geen problemen had de vleugels ijsvrij te houden, werd verdere ontwikkeling stopgezet. Veel bewaard gebleven tot luchtwaardig gerestaureerde B-25 bommenwerpers maken gebruik van het ont-ijzing systeem van de XB-25E.

Het toestel, de 42-32281, werd jaren later gesloopt, maar de neussectie is bewaard gebleven en is opgeslagen bij de Commemorative Air Force in Midland, Texas.

Er is ook een XB-25F geweest voor testwerk ont-ijzing met elektrische spoelen, maar van dit toestel is weinig meer bekend dan dat het systeem getest werd of de elektronica werkte van de elektrische spoelen in de voorrand van de vleugel. Toen bleek dat de ont-ijzing met het hete luchtsysteem van de XB-25E beter was, werd het testen met de XB-25F stop gezet.

---